Pałac był siedzibą Provincia di Roma, obecnie Città Metropolitana di Roma Capitale.

Palazzo zostało zbudowane przez kardynała Michele Bonelli, siostrzeńca papieża Piusa V, który w 1585 r. nabył istniejący wcześniej pałac od Giacomo Boncompagniego na skraju ówczesnego placu dei Santi Apostoli. Dziś palazzo jest oddzielone od placu przez Quattro Novembre, otwarte później, aby połączyć nowe via Nazionale z piazza Venezia. Kardynał był również właścicielem dużej części obszaru, który rozciągał się za palazzo, ponad ruinami forów cesarskich Trajana i Augusta, znanych pod nazwą „Pantano” z powodu bycia pod wpływem impaludamenti lub powodzi. W tych samych latach dzielnica na ruinach cesarskich forów została poddana ogólnemu rozwojowi ziemi i systematycznej urbanizacji, wraz z utworzeniem „kwartetu Alessandrino” na cześć kardynała (po pseudonimie „cardinale alessandrino” jego początki we wsi w prowincji Alessandria). Dzielnica została zniszczona w latach dwudziestych i trzydziestych XX wieku, aby otworzyć ją za pośrednictwem dei Fori Imperiali.

Trapezowy plan palazzo zaprojektował Domenico Paganelli. Dzięki znacznym środkom przekazanym na projekt przez kardynała, palazzo zostało szybko ukończone w ciągu 3 lat od rozpoczęcia budowy. W XVII wieku budynek został poddany serii poważnych renowacji i ekspansji, przeprowadzonych w imieniu kardynałów Carlo Bonelli i Michele Ferdinando Bonelli. Palazzo zostało częściowo zburzone i przebudowane przez Francesco Peparelli dla nowego właściciela, kardynała Renato Imperiali, który zorganizował ważną rodzinną bibliotekę („Imperiali”) liczącą około 24 000 tomów.

Na początku XVIII wieku palazzo zostało wydzierżawione kilku wybitnym osobistościom, w tym marchese Francesco Marii Ruspoli od 1705 do 1713 roku, który uczynił z niego miejsce dla prywatnego teatru i gościł znakomitych muzyków takich czasów jak Handel, Alessandro Scarlatti i Arcangelo Corelli. Cały budynek został następnie przejęty w 1752 r. Przez kardynała Giuseppe Spinellego, który zrealizował nowy dekoracyjny schemat pierwszego piętra i usystematyzował bibliotekę (przeznaczoną przez niego do użytku publicznego i odwiedzaną przez Johanna Joachima Winckelmanna) na parterze.

W 1827 r. pruski bankier i konsul generalny Vincenzo Valentini nabył pałac, w którym osiadł i któremu nadał swoje imię. Palazzo zostało później rozbudowane i przebudowane kosztem, a jego nowy właściciel wykorzystał go do przechowywania własnej kolekcji obrazów, a także do powiększenia własnej biblioteki i kolekcji archeologicznej. Zakończenie prac z tyłu palazzo, z widokiem na kolumnę Trajana, powierzono architektom Filippo Navone i Giovanni Battista Benedetti. W latach 1861–1865 syn Vincenza, Gioacchino Valentini, zlecił dwie dalsze ekspansje po lewej stronie, obok di Sant'Eufemia, zaprojektowane przez architekta Luigiego Gabet. Prowincjalna delegacja Rzymu nabyła pałac jako bazę w 1873 r., Zlecając architektowi Gabetowi ukończenie prawej strony na via de ’Fornari, na szczycie vicolo di San Bernardo.

Obecna struktura palazzo charakteryzuje się wielkim portalem, przebitym trzema oknami z każdej strony, z architrawami i nadprożami i ograniczonymi dwoma trawertynowymi kolumnami. Powyżej znajduje się duży balkon z balustradą. Wielki gzyms, pod którym znajdują się małe okna podzielone przez trzy mensoloni, otoczony jest balustradą. Dziedziniec jest portykiem w dwóch rzędach, z 5 arkadami na krótkich bokach i 9 wzdłuż długich boków, podzielonymi pilastrami doryckimi i bogatymi w starożytne posągi.

Do skarbów sztuki Palazzo należy posąg Ulissesa Ugo Attardiego, a także dzieła przedstawiające „Aeneas and Anchises” i „Europa”, wykonane przez Sandro Chię z okazji 135 rocznicy prowincjonalnej administracji Rzymu, teraz znajduje się przy wejściu.

Po gruntownej renowacji wykopaliska pod Palazzo Valentini stały się otwarte dla publiczności na stałe. Niewielki kompleks łaźni z II wieku naszej ery odkryto siedem metrów poniżej poziomu ulicy pod piwnicą budynku. Uważa się, że jest częścią pobliskiego osiedla mieszkaniowego sprzed 100 lat sprzed budowy Palazzo delle Assicurazioni w 1907 r. Na Piazza Venezia.