La prima attestazione della cattedrale risale al 748, anche se ben più antica doveva essere la chiesa vescovile, vista l’attestazione di un vescovo pisano a partire dal 313 d.C. Scavi archeologici recenti hanno permesso di individuare i resti di un grande edificio ecclesiastico precedente alla fabbrica romanica, ma datato al X secolo e quindi non coincidente con quello presente in documenti di epoca longobarda.

La cattedrale romanica di Piazza dei Miracoli è stata fondata nel 1064, secondo la tradizione all’indomani della vittoria dei Pisani sulla città di Palermo. Il cantiere fu diretto fino al 1100 dell’architetto Buscheto, mentre per la fase finale, corrispondente al prolungamento della navata e all’erezione della facciata, il nuovo magister fu Rainaldo. Nel 1118 il Duomo fu consacrato da papa Gelasio II, quando molto probabilmente l’edificio non era stato ancora completato.

La basilica ha una pianta a croce latina, con cinque navate con abside e transetto. Il paramento esterno, con marmi di provenienze diverse, si caratterizza per l’alto numero di reimpieghi, con elementi architettonici e iscrizioni di epoca romana. Sui lati della navata si notano due tipi di paramento che indicano la fase buschetiana e il completamento rainaldesco.

La facciata è organizzata inferiormente in sei arcate cieche a tutto sesto su colonne con capitelli. Le due colonne centrali, entro le quali si apre il portale principale, sono lavorate a girali fitomorfi. Tarsie policrome arricchiscono le losanghe collocate al centro delle arcate e gli spazi superiori di congiunzione tra gli stessi archi. Superiormente la facciata si sviluppa su quattro ordini di loggette sostenute da colonne, molte sostituite nel ‘500 e nell’800. Il fregio superiore della prima galleria decorato in rilievo con scene di caccia è attribuibile alle botteghe di Guglielmo e Rainaldo.

Le porte in bronzo della facciata furono realizzate da diversi artisti fiorentini nel XVII secolo, mentre la Porta di San Ranieri, posta sul retro di fronte al campanile, fu fusa intorno al 1180 da Bonanno Pisano, essendo l’unica scampata all'incendio del 1595.

La basilica ha una pianta a croce latina, caratterizzata da cinque navate, con abside e transetto a tre navate.
La navata centrale è composta da colonne monolitiche in granito con capitelli scolpiti di XI-XII secolo. Al di sopra vi sono i matronei, scanditi da trifore che corrono anche lungo il transetto. Sulla campata centrale si alza la cupola ellittica affrescata con la Vergine in gloria e santi di Orazio Riminaldi (1627-1628). Il soffitto dorato e intagliato a lacunari, che si estende nella navata centrale, nel transetto e nel presbiterio fu eseguito da Domenico e Bartolomeo Atticciati tra il 1596 e il 1602.

Sulle pareti della navata centrale si aprono quattordici vetrate risalenti al XV secolo, raffiguranti le storie dell’Antico Testamento.
In prossimità del pilastro del transetto è collocato il bel pulpito scolpito di Giovanni Pisano (1302-1310). La struttura è di forma ottagonale e composta da nove plutei istoriati raffiguranti episodi della vita di Cristo e della Vergine e il Giudizio Universale, sostenuti da mensole con Profeti e Sibille, da colonne con capitelli intagliati e da statue simboleggianti le Virtù della Chiesa.

All’interno vi si può inoltre ammirare il grande mosaico absidale raffigurante Cristo benedicente con la Vergine e San Giovanni Evangelista, opera di Francesco, Lapo e completato con il volto di San Giovanni da Cimabue nel 1302. Tra le opere medioevali figurano la duecentesca Madonna di sotto gli organi, attribuita al volterrano Berlinghiero Berlinghieri, la Madonna con Bambino del Maestro di San Torpè affrescata nell'arco trionfale, il pavimento cosmatesco in tarsie marmoree (metà del XII secolo).

Numerosi e pregiati sono gli affreschi e gli arredi cinque- e seicenteschi dislocati sugli altari laterali e nel presbiterio.