Magnifica residenza di Guglielmo Ajutamicristo, ricco mercante pisano, divenuto nobile con la sua attività di banchiere, il quale commissionò, nell’ultimo decennio del ‘400, all’architetto Matteo Carnalivari la realizzazione del palazzo. 

Lo storico palazzo fu in quel tempo la dimora prediletta di ospiti illustri. Nel 1500 ospitò la regina Giovanna, moglie del re Don Ferrante di Napoli; nel 1535 vi soggiornò l'imperatore Carlo V, non potendo alloggiare nel Palazzo Reale non adatto alla sua magnificenza; nel 1576 vi fu ricevuto Don Giovanni d'Austria, fratello del re Filippo II, vincitore della battaglia di Lepanto. 

Dopo essere passato di proprietà ai Moncada principi di Paternò, nell’Ottocento fu venduto alla famiglia Calefati di Canalotti e Tasca d'Almerita, che, ancora oggi detengono la proprietà di una parte del palazzo, dato che l’altra parte è stata acquistata dalla Regione Siciliana. L’edificio si presenta con un impianto tardo-quattrocentesco, rimaneggiato più volte durante i secoli. 

Di particolare interesse è la sala da ballo dal soffitto affrescato da Giuseppe Crestadoro, raffigurante "La Gloria del Principe Virtuoso", la cui superficie, di 200 mq, si affaccia sulla terrazza fiorita.