Il Palazzo della Cancelleria, esempio di architettura rinascimentale a Roma, fu iniziato intorno al 1485 per volere del cardinale Raffaele Riario, nominato da papa Sisto IV, suo zio, titolare della basilica di San Lorenzo in Damaso. 

I lavori, a cui secondo il Vasari prese parte il Bramante, comportarono la distruzione della precedente chiesa (che venne ricostruita ed inglobata nel nuovo edificio) e si conclusero, tra il 1511 ed il 1513, sotto il pontificato di Giulio II Della Rovere, il cui stemma araldico è visibile ai lati della facciata insieme a quello di Sisto IV, anch’egli appartenente alla famiglia Della Rovere; poco dopo il suo completamento l’edificio venne confiscato ai Riario per divenire sede della Cancelleria Apostolica. 

Nel corso del ‘500 venne eseguita la decorazione interna; altri interventi si ebbero nel XVII e soprattutto nel XVIII secolo, quando nel palazzo venne ricavato, su progetto di Filippo Juvarra, un piccolo teatro oggi non più esistente. 

L’edificio, che in base ai Patti Lateranensi gode dell’extraterritorialità, ospita attualmente il Tribunale della Sacra Romana Rota, la Pontificia Accademia Romana di Archeologia e la Pontificia Commissione per i Beni Culturali della Chiesa.

Il prospetto principale, integralmente rivestito di travertino, si caratterizza per l’accentuato sviluppo orizzontale e per la posizione decentrata dell’ingresso. La testata curvilinea verso Campo de’ Fiori e Via del Pellegrino è impreziosita da un balcone finemente scolpito attribuito ad Andrea Bregno. 

All’interno si segnala il magnifico cortile a tre ordini oggi unanimemente attribuito, almeno per l’ideazione, al Bramante. Nella Sala Riaria è un quadrante d’orologio dipinto dal Baciccia, mentre il Salone dei Cento Giorni presenta, entro architetture dipinte, affreschi di Giorgio Vasari ed aiuti (1546). 

L’Appartamento Cardinalizio ospita la Cappella del Pallio (stucchi e dipinti del Salviati) e il Salone di Studio con volta affrescata da Perin del Vaga.

Indagini archeologiche risalenti agli anni '40 del secolo scorso portarono alla scoperta di importanti rilievi oggi ai musei Vaticani, di un mitreo e del sepolcro del console Aulo Irzio.