I progetti di costruzione del palazzo partono dall'uso delle fabbriche Sforza che coincidono, nell'ala verso la piazza e nel corpo centrale, con la costruzione poi realizzata. 

L'edificio originale, già acquistato da Giacomo Cesi al cardinale Pio da Carpi nel 1549 e quindi venduto a Giulio della Rovere, era stato ceduto dagli eredi di questo al Cardinale Alessandro Sforza di Santa Fiora nel 1581. 

Un improvviso rovescio finanziario della famiglia interruppe i lavori di ristrutturazione e portò nel 1625 alla vendita dell'immobile ai Barberini, che si assicurarono tutta l'area tra la via Quattro Fontane e la via Pia (l'attuale via XX Settembre), quale spazio necessario per il grandioso progetto di palazzo-villa.Il primo progetto si deve al Maderno, che ideò prima una costruzione quadrangolare che inglobava la villa Sforza secondo lo schema classico del palazzo rinascimentale, poi elaborò un progetto ad ali aperte che rivoluzionava questo concetto in quello di palazzo-villa unendo le due funzioni di abitazione di rappresentanza della famiglia papale con l'uso della villa suburbana, dotata di vasti giardini e di prospettive aperte, mentre la facciata verso la piazza barberini, che si affacciava già allora su una zona abitata della città, assolve la funzione severa e di rappresentanza della costruzione.

Alla morte del Maderno subentrò alla direzione dei lavori Gian Lorenzo Bernini che mantenne sostanzialmente il progetto originale, sua è l'ideazione del grande salone centrale che occupa in altezza i due piani del palazzo, così come dell'attigua sala ovale dalle armoniose proporzioni classiche, che riprende il tema, tipicamente berninano, della pianta ellittica, sua è anche la concezione della loggia vetrata che fa da tramite allo spazio esterno sulla facciata ad ali, in rapporto al sottostante porticato, come pure lo scalone quadrangolare che dà accesso al piano nobile e che si contrappone alla scala elicoidale all'estremità opposta del porticato, progettata invece dal Borromini, che già aveva lavorato nel cantiere del Palazzo con lo zio, il Maderno, il cui intervento è stato individuato anche nel disegno delle finestre del piano nobile nel corpo centrale ed in alcuni particolari decorativi, oltre alla scala elicoidale sul modello classico di Caprarola.

Dopo l'Unità d'Italia l'area di Palazzo Barberini fu coinvolta nelle speculazioni edilizie e nelle trasformazioni di Roma capitale. La piazza si trovò al centro di un importante nodo di vie, la via Veneto che collegava il nuovo quartiere nato dalla distruzione della villa Ludovisi, la via del Tritone, allargata e rinnovata, alle quali si aggiunse infine la nuova via Barberini finita nel 1932 che completa lo sbancamento dell'antico ingresso del palazzo, al quale era stato già eliminato il portale monumentale con la costruzione del vecchio Hotel Bristol.