La basilica, detta anche Eleniana o Sessoriana, sorge sull’area precedentemente occupata dal Sessorium, un complesso residenziale di proprietà imperiale, iniziato nella prima metà del III secolo, comprendente oltre al palazzo vero e proprio anche il circo Variano e l'anfiteatro Castrense successivamente inglobato nelle mura aureliane. Il palazzo sarebbe poi divenuto residenza di Elena, madre di Costantino.

Questi, intorno alla metà del IV sec., fece ricavare nell’atrio del palazzo una basilica per custodirvi le reliquie della Santa Croce, da Elena portate a Roma dopo un viaggio in Palestina. 

La primitiva basilica, un’aula rettangolare scandita da tre navate trasversali, venne ristrutturata da papa Lucio II, che nel 1144 la fece suddividere in tre navate longitudinali, la dotò di un portico (nartece), eresse il campanile in laterizio tuttora esistente e fece costruire il chiostro nel monastero che fin dal X secolo era sorto accanto alla chiesa. Importanti interventi sui soffitti delle navate e sulle decorazioni parietali vennero promossi alla fine del XV sec. dal cardinale spagnolo Carlvajal, che li affidò ad una cerchia di artisti tra cui spiccano i nomi di Melozzo da Forlì e Antoniazzo Romano. La basilica assunse l’aspetto con cui la conosciamo oggi nel XVIII secolo, quando Benedetto XIV Lambertini (1740-1758) incaricò gli architetti Domenico Gregorini e Pietro Passalacqua di edificare una nuova facciata e di ripristinare l’interno. 

La facciata in travertino, uno dei capolavori del barocchetto romano, mostra evidenti ascendenze borrominiane nel dinamico alternarsi di superfici concave e convesse. Suddivisa in tre settori da un solo ordine di lesene, è sormontata da un timpano curvilineo con balaustra e statue degli evangelisti, Elena e Costantino. Sulla destra svetta il campanile romanico, in laterizio con bifore accoppiate, del tempo di Lucio II (XII sec.). Dal portale centrale si accede all’atrio ellittico, con cupoletta, colonne di granito e corridoio anulare, anch’esso opera di Gregorini e Passalacqua. 

L’interno è suddiviso in tre navate da dodici colossali colonne antiche di granito, quattro delle quali furono incorporate in pilastri nella ristrutturazione settecentesca. A questa risalgono anche le paraste, le decorazioni a stucco e il soffitto ligneo, al centro del quale si trova una grande tela di Corrado Gianquinto (1744). Il pavimento cosmatesco è stato restaurato nel 1933. Nel presbiterio, ciborio settecentesco sorretto dalle colonne del precedente (1148); sotto all’altare maggiore, urna di basalto con le spoglie dei santi Cesareo e Anastasio. Al centro dell’abside, decorata da affreschi del Gianquinto (1744) e, nel semicatino, da pitture attribuite ad Antoniazzo Romano, Tomba del Cardinale Francesco Quiñones di Jacopo Sansovino(1536) e, al di sopra, tabernacolo di marmo e bronzo dorato di Carlo Maderno. 

Da una scala a destra del ciborio si scende alla Cappella di Sant'Elena, di età costantiniana, dove sulla volta si conserva un magnifico mosaico, rifacimento di un originale risalente all’epoca di Valentiniano III, variamente attribuito a Melozzo da Forlì (1484 ca.) o a Baldassarre Peruzzi (1510 ca.). La statua sull’altare è un originale romano rinvenuto ad Ostia e trasformato in Sant'Elena con l’aggiunta della croce e la sostituzione della testa. Dal presbiterio si può accedere alla Cappella delle Reliquie (1930), dove sono custoditi alcuni frammenti della Santa Croce e altre reliquie. Nell’adiacente convento, notevole il salone della Biblioteca Sessoriana con volta affrescata da Giovanni Paolo Pannini (1724-1727).