L'Orto Botanico di Modena fu costituito nel 1758, per volontà del Duca Francesco III d'Este, il quale dispose che una parte del Giardino Ducale fosse destinata alla "dimostrazione" delle piante medicinali.

Nel 1765 si stabilì una "Cattedra Pubblica di Botanica a vantaggio della Facoltà Medica e dell'Arte Aromataria".Iniziarono poi le pratiche per la costruzione di una "stufa", che consentì l'introduzione di piante esotiche accanto a quelle coltivate precedentemente. Nel 1772, con la Grande Riforma Universitaria voluta da Francesco III, l'Orto Botanico passò sotto la giurisdizione dell'Università.

Nello stesso anno, su disegno dell'Architetto Giuseppe Maria Soli, "vennero determinate le aiuole destinate alla coltivazione delle piante officinali e fu compiuto lo scavo d'una ampia vasca nella regione situata verso mezzodì" che doveva servire per l'irrigazione e per ospitare la flora acquatica.

Dal 1775, con la Riforma Universitaria, la Botanica divenne scienza, e la Docenza venne affidata al Prof. Roberto Francesco De Laugier, chiamato da Vienna che diede un deciso orientamento scientifico all'Orto, disponendo le piante secondo la classificazione di Tournefort e introducendo varie specie provenienti dai paesi caldi.

Il soffio rivoluzionario importato dalle truppe francesi, che il 6 ottobre 1796 occuparono Modena, minò profondamente l'organismo universitario. L'Università cambiò il suo nome in quello di Liceo e l'Orto ne risentì anche a livello organizzativo.

Risalgono a questi anni l'acquisto di numerose collezioni botaniche, tra cui il ricco Orto del Conte Cattaneo di Novara. Al funzionamento dell'Orto si aggiunse intorno al 1820 l'istituzione di scambi con 126 Orti Botanici di tutto il mondo.

In questo periodo venne arricchito in particolar modo l'Erbario istituito da De Brignoli; interessante è anche la donazione del professor Gibelli che lasciò in eredità all'Orto la sua biblioteca e la sua raccolta di crittogame vascolari.

Agli anni Venti del '900 venne acquistato l'Erbario Lichenologico del Dottor Baglietto; la collezione insieme alle altre quivi esistenti rende questo Erbario Lichenologico uno dei più importanti erbari storici italiani.

Successivamente venne acquistato l'importante collezione privata dell'Erbario del Generale Vaccari ed Emilio Chiovenda che arricchì il patrimonio botanico con campioni provenienti dall'Eritrea e dalla Somalia.