El Palazzo della Cancelleria, prototipo de la arquitectura renacentista, fue construido en 1485 por el cardenal Raffaele Riario, entonces papa Sixto IV, nombrado por su tío el titular de la basílica de San Lorenzo en Damaso. Según Vasari las obras fueron parcialmente ejecutadas por Bramante. Para construir el palacio, una iglesia fue destruida y fue reconstruida e integrada en el nuevo edificio.

El edificio se completó entre 1511 y 1513, bajo el papa Julio II Della Rovere, cuyo escudo de armas se puede ver en la fachada junto con el escudo de Sixto IV, otro miembro de la familia Della Rovere. Una vez terminado, el edificio fue confiscado y se convirtió en la sede de la Cancillería Apostólica.

Durante el siglo XVI, el interior estaba decorado, otras decoraciones se hicieron en el siglo XVII y, sobre todo, en el siglo XVIII, cuando en el palacio se construyó un pequeño teatro que ya no existe, después de un proyecto de Filippo. Juvarra. El edificio goza del privilegio de extraterritorialidad otorgado a los bienes del Vaticano bajo los términos del Tratado de Letrán y hoy alberga la corte de la Rota, la Pontificia Accademia Romana di Archeologia y la Pontificia Commissione per i Beni Culturali della Chiesa.

Las amplias superficies lisas, las líneas rectas y las pilastras poco profundas de la fachada de travertino, le dan una calidad majestuosa. Las columnas de granito que sostienen los dos pisos de la arcada que rodea el patio, una composición armoniosa probablemente de Bramante, provienen de los primeros edificios de la Iglesia de San Lorenzo en Damaso. En el interior, en la Sala Riaria, hay un reloj pintado por Baciccia, el Salone dei Cento Giorni está decorado con un fresco pintado por Giorgio Vasari y asistentes (1546).

En el Appartamento Cardinalizio se encuentra la Cappella del Pallio (estucada y pintada por Salviati) y el Salone di Studio con frescos en el techo de Perin del Vaga. Después de los estudios arqueológicos en la década de 1940, muchos hallazgos importantes ahora en los Museos Vaticanos, el mito y el sepulcro del cónsul Aulus Hirtius.