Le monument a été construit par l'empereur Hadrian (117-138 après JC) avec le pont Aelius en face pour devenir un mausolée pour lui-même et pour ses successeurs. Il fut achevé par Antoninus Pious en 139 ap. En 271, le monument fut intégré aux ouvrages de défense conçus par Aurélien, perdant sa fonction sépulcrale et assumant la fonction de forteresse.

Au fil des siècles, il devint le rempart défensif de la Cité du Vatican, site d'une garnison, d'une prison, mais aussi des bureaux du Trésor et des archives du Vatican. En 1925, le musée national de la caste Sant’Angelo a été fondé pour célébrer les gloires de l’armée.

Aujourd'hui, on peut visiter l'intérieur du château avec ses riches salles décorées de fresques du XVIIe siècle (Salle d'Apollon, Salle de Paolina ornée des Histoires d'Alexandre le Grand, Salle de Persée avec épisode du mythe du Grec héros, Room of Amore et Psiche), les prisons, la collection d'armes anciennes, les uniformes et les reliques des États de la réunification, la galerie de tableaux (avec des œuvres de Carlo Crivelli, Luca Signorelli et Dosso Dossi), la collection de marbres anciens, de céramiques et de sculptures.

La terrasse, rendue célèbre par les mélodies de la Tosca de Puccini (Cavaradossi donne ici ses adieux à la vie), offre l’un des meilleurs panoramas sur le centre historique.