La galerie Spada est située dans le palais du même nom, qui appartenait auparavant au cardinal Girolamo Capodiferro (1502-1559), qui en a confié la construction en 1548 à l'architecte Bartolomeo Baronino. Les riches décorations de la façade et les stucs de la cour ont été réalisés par Giulio Mazzoni.

En 1632, le palais fut acheté par le cardinal Bernardino Spada (1594-1661), qui s'y installa pour faire appel à des peintres, des sculpteurs et des architectes pour le restaurer. Francesco Borromini lui-même a réalisé en 1652-53 la Galerie Perspective, en coopération avec le thémathématicien Père Giovanni Maria de Bitonto, que grâce à l'illusion d'optique créée par le plancher ascendant, les murs convergents et la voûte descendante, elle simule une profondeur beaucoup plus longue que les 9 mètres actuels.

Le cardinal Bernardino, collectionneur passionné, a installé sa collection de peintures, enrichie par la suite grâce à la contribution de ses neveux, dans quatre salles de l'aile gauche du palais. Le palais et la galerie ont été achetés par l'État en 1936 à la suite d'événements alternatifs ayant entraîné la dispersion d'un grand nombre de peintures pour abriter le Conseil d'État.

Actuellement, la collection de la galerie, constituée en grande partie de celle du cardinal Bernardino, présente un riche ensemble de peintures, de meubles, de sculptures antiques et modernes, ainsi que deux cartes du monde et du ciel datant du XVIIe siècle. Hollandais W. Blaeu.

Parmi les peintures les plus significatives figurent celles de Guido Reni (Portrait du cardinal Bernardino Spada et de Saint Jérôme), de Guercino (Mort de Didon et du Portrait du cardinal Bernardino Spada), de Titien (Portrait du musicien), Mattia Preti (Christ tenté par Satan, le Christ et la femme adultère), Brueghel l'Ancien (Paysage avec des moulins à vent), Cerquozzi (La révolte de Masaniello).

La variété des sujets iconographiques sélectionnés, allant des scènes religieuses aux scènes mythologiques, des portraits aux natures mortes, ainsi que les différences entre les écoles picturales représentées, constituent un exemple important du goût des collectionneurs dans le monde. XVIIe et XVIIIe siècles.