La basilique de Sant'Andrea est une co-cathédrale catholique et une basilique mineure de Mantoue. C'est l'une des œuvres majeures de l'architecture de la Renaissance du XVe siècle en Italie du Nord. Commandée par Ludovico III Gonzaga, l'église a été commencée en 1462 selon les plans de Leon Battista Alberti sur un site occupé par un monastère bénédictin, dont le clocher (1414) a été conservé. Le bâtiment n'a cependant été achevé que 328 ans plus tard. Bien que des modifications et des agrandissements ultérieurs aient modifié la conception d'Alberti, l'église est toujours considérée comme l'une des œuvres les plus complètes d'Alberti. Il domine la Piazza Mantegna.

La façade, construite contre un clocher préexistant (1414), est inspirée du schéma de l'ancien arc de Titus. C'est en grande partie une structure de brique avec du stuc durci utilisé pour la surface. Il est défini par un grand arc central, flanqué de pilastres corinthiens. Il y a des ouvertures plus petites à droite et à gauche de l'arc. Un aspect novateur de la conception consistait à intégrer un ordre inférieur, comprenant les colonnes corinthiennes à cannelures, à un ordre géant, comprenant les pilastres les plus hauts et non cannelés. L'ensemble est surmonté d'un fronton et au-dessus de celui-ci d'une structure voûtée, dont le but n'est pas connu, mais qui est censé masquer la fenêtre donnant sur l'église située derrière.

Un aspect important de la conception d’Alberti était la correspondance entre la façade et les élévations intérieures, toutes deux élaborées à partir du motif de l’arc de triomphe, les arcades, comme la façade, présentant des arcs en alternance élevés et des ouvertures beaucoup plus basses.
La nef est surmontée d'une voûte en berceau, une des premières fois qu'une telle forme a été utilisée à une échelle aussi monumentale depuis l'Antiquité, et probablement inspirée de la basilique de Maxence à Rome. Alberti a peut-être prévu que le coffre-fort soit coffré, un peu comme le coffre-fort de l’entrée, plus petit, mais le manque de fonds a conduit à la construction du coffre-fort comme une simple chambre forte avec les coffres. À l'origine, le bâtiment était conçu sans transept, voire même sans coupole. Cette phase de construction s'achève plus ou moins en 1494.
En 1597, les bras latéraux sont ajoutés et la crypte terminée. Le dôme massif (1732-1782) a été conçu par Filippo Juvarra et les décorations finales de l'intérieur ont été ajoutées sous Paolo Pozzo et d'autres à la fin du XVIIIe et au début du XIXe siècle.

Le but du nouveau bâtiment était de recevoir les pèlerins qui l'avaient visité lors de la fête de l'Ascension quand une fiole, que les fidèles disent contenir le Sang de Christ, a été élevée de la crypte à travers un trou le sol directement sous le dôme. La relique, appelée Preziosissimo Sangue di Cristo ("le plus précieux sang du Christ"), est conservée dans les Vases Sacrés. Selon la tradition, elle a été apportée à Mantoue par le centurion romain Longinus, qui avait ramassé la terre contenant le sang. La relique a été "redécouverte" (secunda inventio) ca. 1049. En 1053, le pape Léon IX reconnut l'authenticité de cette relique. Elle fut fort vénérée à la Renaissance. Les sanctuaires ne sont montrés que le vendredi saint, aux fidèles, puis sortent dans les rues de Mantoue en procession.

Dans le clocher, cinq cloches (A, C #, E, F #, A) ont été coulées au XIXe siècle. L'une des chapelles abrite la tombe d'Andrea Mantegna, peintre de la première Renaissance, ornée d'une figure en bronze de Gianmarco Cavalli; sa chapelle a une Sainte Famille par lui. Les autres œuvres d'art dans les chapelles comprennent des fresques de l'école de Giulio Romano (une œuvre de Giulio est actuellement une copie) et du Correggio.