Der Palazzo della Cancelleria, Prototyp der Renaissancearchitektur, wurde 1485 für Kardinal Raffaele Riario, den damaligen Papst Sixtus IV., Erbaut, der von seinem Onkel zum Titular der Basilika St. Lorenzo in Damaso ernannt wurde. Laut Vasari wurden die Werke teilweise von Bramante ausgeführt. Um den Palast zu errichten, wurde eine Kirche zerstört und im neuen Gebäude umgebaut und vernichtet.

Das Gebäude wurde zwischen 1511 und 1513 unter Papst Julius II. Della Rovere fertiggestellt, dessen Wappen zusammen mit dem Wappen Sixtus IV, einem weiteren Mitglied der Familie Della Rovere, an der Fassade sichtbar ist. Nach seiner Fertigstellung wurde das Gebäude konfisziert und wurde Sitz der Apostolischen Kanzlei.

Im 16. Jahrhundert wurde der Innenraum dekoriert, andere Dekorationen wurden im 17. Jahrhundert und vor allem im 18. Jahrhundert angefertigt, als im Palast ein kleines Theater errichtet wurde, das nach einem Projekt von Filippo nicht mehr existierte Juvarra Das Gebäude genießt das Privileg der Extraterritorialität, das dem Vatikan-Eigentum im Rahmen des Lateranvertrags eingeräumt wurde. Heute beherbergt es das Gericht der Rota, die Pontificia Accademia Romana di Archeologia und die Pontificia Commissione per Beni Culturali della Chiesa.

Die breiten glatten Oberflächen, die geraden Linien und die flachen Pilaster der Travertinfassade verleihen ihm eine majestätische Qualität. Die Granitsäulen, die die zwei Stockwerke der Arkaden um den Innenhof tragen - eine harmonische Komposition, die wahrscheinlich von Bramante stammt - stammen aus dem frühen Gebäude der Kirche San Lorenzo in Damaso. Im Sala Riaria befindet sich ein von Baciccia bemaltes Zifferblatt, der Salone dei Cento Giorni ist mit einem Fresko von Giorgio Vasari und seinen Assistenten (1546) verziert.

Im Appartamento Cardinalizio befinden sich die Cappella del Pallio (von Salviati verputzt und bemalt) und der Salone di Studio mit Deckenfresken von Perin del Vaga. Nach archäologischen Untersuchungen in den 1940er Jahren fanden viele wichtige Funde in den Vatikanischen Museen ein Mythos und das Grab des Konsuls Aulus Hirtius.