Galeria Spada znajduje się w pałacu o tej samej nazwie, który należał niegdyś do kardynała Girolamo Capodiferro (1502-1559), który przypisał jej budowę w 1548 r. Architektowi Bartolomeo Baronino. Bogate dekoracje na fasadzie i sztukaterie na dziedzińcu zrealizował Giulio Mazzoni.

W 1632 r. pałac został zakupiony przez kardynała Bernardino Spada (1594-1661), który sprawił, że jego rezydencja wzywała malarzy, rzeźbiarzy i architektów do przywrócenia go. Sam Francesco Borromini zrealizował w latach 1652-53 szczególną Galerię Perspektywy we współpracy z matematykiem Ojcem Giovanni Marią z Bitonto, że poprzez złudzenie optyczne stworzone przez wznoszącą się podłogę zbieżne ściany i zstępujące sklepienie symulują znacznie większą głębokość niż rzeczywiste 9 metrów.

Kardynał Bernardino, będąc zapalonym kolekcjonerem, założył swoją kolekcję obrazów, która została później powiększona dzięki wkładowi jego bratanków, w czterech salach w lewym skrzydle Pałacu. Pałac i galeria zostały zakupione przez państwo w 1936 r. Po naprzemiennych wydarzeniach, które spowodowały rozproszenie dużej liczby obrazów, by pomieścić Radę Państwa.

Obecnie kolekcja Galerii, składająca się głównie z kolekcji kardynała Bernardino, prezentuje bogaty zestaw obrazów, mebli, zabytkowych i nowoczesnych rzeźb, w tym dwie XVII-wieczne mapy świata i niebios przez Holender W. Blaeu.

Najważniejsze obrazy to dzieła Guido Reni (Portret kardynała Bernardino Spady i św. Hieronima), Guercino (Śmierć Dido i Portret kardynała Bernardino Spady), Tycjana (Portret muzyka), Mattia Preti (Chrystus kuszony przez Szatana, Chrystusa i cudzołożnicę), Brueghel Starszy (Krajobraz z wiatrakami), Cerquozzi (Bunt Masaniello).

Różnorodność wybranych tematów ikonograficznych, od scen religijnych do mitologicznych, od portretów po martwe natury, a także różnice między reprezentowanymi szkołami obrazkowymi, stanowią ważny przykład smaku kolekcjonerów w XVII i XVIII wieku.