Il Museo Nazionale del Palazzo di Venezia ha sede in quella che fu la grandiosa dimora papale del veneziano Paolo II Barbo (1464-1471), grande appassionato di collezionismo e iniziatore ideale del destino museale ed artistico dell’edificio. Istituito nel 1921, il museo polarizza il suo interesse attorno alle cosiddette arti applicate. 

Le sue raccolte si sono formate a partire da un primo nucleo di sculture e opere provenienti da Castel Sant’Angelo, dalla galleria Nazionale d’Arte Antica e dalle collezioni del vicino Museo del Collegio Romano fondato nel seicento dall’enciclopedico gesuita Athanasius Kircher. 

Il materiale artistico dell’originaria collezione era composto di opere prevalentemente di epoca medievale e rinascimentale, testimonianza di particolari settori dell’arte decorativa come piccoli bronzi, smalti, marmi, ceramiche di manifattura italiana.

Il suo primo ordinamento si deve a Federico Hermanin (1871-1953), Direttore e al tempo stesso Soprintendente alle Gallerie del Lazio e dell’Abruzzo, il quale realizzò un allestimento mirato a far rivivere al visitatore lo spirito degli antichi fasti di una ricca dimora rinascimentale, esponendo, nella parte più antica del complesso architettonico di San Marco, pitture, mobili e arredi del Quattro e Cinquecento. 

Tra il 1924 ed il 1926 alle collezioni originarie si aggiunsero vari oggetti (interi corredi ceramici, mobili chiesastici, argenterie, oreficerie e paramenti sacri) confiscati agli ordini religiosi soppressi alla fine del secolo scorso e provenienti da varie comunità monastiche sul territorio regionale e da edifici distrutti e pesantemente danneggiati in Abruzzo dal terremoto della Marsica del 1915.

Nel 1929 il palazzo fu scelto da Benito Mussolini come sede del Capo del Governo e il museo, che pure conservò formalmente la sua denominazione ed il suo ordinamento, fu praticamente chiuso e divenne visitabile solo dietro autorizzazione degli organi di Pubblica Sicurezza.

Dopo la parentesi della guerra, in seguito a consistenti lasciti e a numerose donazioni pubbliche e private, il Museo di Palazzo Venezia ha poco a poco definito la sua fisionomia di grande Museo delle Arti Applicate. 

Esso conserva materiali artistici di varia natura ed epoche storiche che occupano praticamente tutto il piano nobile dell’edificio (fatta eccezione per i saloni monumentali e l’Appartamento Barbo): gli ampi locali dell’Appartamento Cybo; il Passetto dei Cardinali e tutte le sale storiche che si snodano lungo il perimetro del Palazzotto San Marco. 

Vi sono conservati: collezioni di dipinti su tavola e su tela dei secoli XV-XVIII, pastelli settecenteschi nonché miniature e ventagli; una ricca serie di sculture lignee italiane e tedesche; una pregevole collezione di bozzetti e rilievi in terracotta del ‘500 e ‘600; marmi altomedievali e rinascimentali; matrici sigillari, smalti, oreficerie sacre ed argenti di uso profano, vetri, avori e bronzetti rinascimentali di scuola italiana; una vastissima collezione di ceramiche che comprende esemplari di maiolica arcaica orvietana, maioliche rinascimentali italiane, porcellane di manifatture nazionali e straniere (tra cui un vasto repertorio di porcellane orientali da esportazione); non manca una nutritissima sezione di tessuti che annovera, oltre ad una significativa serie di arazzi, tappeti, stoffe copte, stoffe moderne di uso sacro e di uso profano, pizzi merletti, copricapo ed acconciature di manifatture e fogge varie; vasto è inoltre il repertorio di cassoni e mobili in genere, di ferri battuti, di serramenti vari oltre che una ragguardevole collezione di armi antiche e armature.

Dall'11 luglio 2013 perviene al Museo Nazionale del Palazzo di Venezia in comodato d’uso per un periodo di otto anni il dipinto Sacra Famiglia con San Giovannino di proprietà privata. La bella e inedita tavola raffigura la Sacra Famiglia con San Giovannino; è riferibile all’ambito di Giorgio Vasari e fu realizzata verso la metà del XVI secolo.