Le catacombe di Priscilla sono la testimonianza meglio conservatasi della vasta area funeraria che era attraversata dalla via Salaria. I nuclei primitivi di questa catacomba, tra le più vaste e antiche di Roma, risalgono alla fine del II secolo, testimoniati dalla presenza di molte iscrizioni con i nomi di Pietro e Paolo. La sua denominazione deriva dalla proprietaria del terreno, la matrona romana Priscilla il cui figlio avrebbe ospitato San Pietro.

La parte più antica prende il nome di "cappella greca" dalle due iscrizioni in lettere greche dipinte in rosso nelle nicchie presenti in questo luogo, che in origine serviva come riparo per la calura estiva, rinfrescato, pare, da giochi d'acqua e arricchito da ornamenti.

Le scene dipinte riportano episodi del Vecchio e Nuovo Testamento; particolarmente famosa è la scena nota come "fractio panis" così detta dalle immagini raffiguranti sette personaggi attorno ad una mensa, il cui primo commensale sembra essere in atto di spezzare il pane, gesto sacrale che allude al cibo eucaristico.

Nel III secolo, sotto questa regione, si scavò un secondo piano comprendente una lunga galleria principale con ai lati oltre venti gallerie minori. Un'altra regione si sviluppò intorno al vecchio nucleo "dell'arenario" dove si conserva una pittura con la più antica raffigurazione della Vergine col Bambino. Nel IV secolo venne edificata sulle catacombe una basilica, detta di San Silvestro, che è ora in gran parte ricostruita.