Lungo la Via Ostiense, sul luogo dove secondo la tradizione era stato sepolto l’Apostolo delle genti, i primi cristiani eressero una cappella sepolcrale (cellamemoriae) successivamente trasformata in basilica da Costantino; questa venne consacrata, sempre secondo la tradizione, nel 324 da papa Silvestro I.

Già nel 385 si dette inizio alla ricostruzione in forme più ampie del tempio, terminata nel 395 al tempo dell’imperatore Onorio. 

Divenuta una delle tappe più importanti del pellegrinaggio a Roma, la grande basilica - a tre navate, con colonne antiche e quarantadue finestre per dar luce all’interno - vide svilupparsi attorno ad essa un borgo che nel IX secolo, in conseguenza d’incursioni saracene, venne fortificato da papa Giovanni VIII e da questi prese il nome di Giovannopoli. 

Nel corso dei secoli la basilica si arricchì di magnifiche opere d’arte. Nel 1070 vennero donate le splendide porte di bronzo, tuttora in situ ma rivolte verso l’interno, fuse a Costantinopoli da maestranze bizantine; nel XIII secolo furono attivi nella chiesa i Vassalletto, una famiglia di marmorari romani, Arnolfo di Cambio, autore del ciborio, e Pietro Cavallini, le cui decorazioni a fresco, nella navata, e a mosaico, in facciata, sono andate purtroppo irrimediabilmente perdute. 

Ulteriori interventi vennero eseguiti nei secoli XV (Benozzo Gozzoli e Antoniazzo Romano) e XVII (Onorio Longhi e Carlo Maderno). Tra il 15 e il 16 agosto del 1823 la basilica venne pressoché distrutta da un incendio che risparmiò solo il transetto e parte della facciata. 

La commissione appositamente istituita da papa Leone XII, vagliate diverse soluzioni, decise per la completa riedificazione del tempio. Fu incaricato dei lavori Pasquale Belli, che in collaborazione con altri architetti demolì le parti superstiti e ricostruì la chiesa nelle forme attuali (1825-1854) seguendo le dimensioni e la pianta dell’antica basilica.

La facciata, decorata nella fascia superiore da mosaici ottocenteschi, è opera di Luigi Poletti - autore anche del campanile e del pronao sul lato settentrionale, quest’ultimo realizzato reimpiegando dodici colonne già nella navata della chiesa precedente - ed è preceduta da un grande quadriportico, disegnato alla fine del secolo scorso da Virgilio Vespignani, al centro del quale sorge la statua di San Paolo di Giuseppe Obici. 

 L’interno è suddiviso in cinque navate da ottanta colonne monolitiche di granito (notevoli le sei della parete d’ingresso donate dal Viceré d’Egitto a Gregorio XVI). La nave centrale, più ampia, presenta alle pareti mosaici con ritratti di papi, che continuano anche nelle navate laterali, e affreschi con storie della vita di San Paolo. 

Chiude la navata mediana l’Arco di Trionfo, decorato da mosaici di V secolo purtroppo assai restaurati. L’altare centrale, al di sotto del quale si trova la confessione e la tomba dell’apostolo, è sormontato dal celebre ciborio gotico di Arnolfo di Cambio (1285), costituito da quattro colonne di porfido rosso che sorreggono la copertura ornata da statue angolarie mosaici colorati. 

A destra dell’altare grande candelabro per il cero pasquale realizzato in marmo da Nicola D’Angelo e Pietro Vassalletto nel 1170. L’abside è dominata dal maestoso mosaico voluto da Innocenzo III (1198-1216) e terminato al tempo di Onorio III (raffigurato in minuscole dimensioni ai piedi del Cristo benedicente tra i santi Pietro, Andrea, Paolo e Luca). Nella fascia inferiore Apostoli, Croce gemmata e Strumenti della Passione. 

Al di fuori dell’abside si conservano i frammenti, assai restaurati, dei mosaici del Cavallini che decoravano l’antica facciata. 

Nella vicina Cappella del Santi Sacramento, disegnata da Carlo Maderno forse con qualche contributo del giovane Borromini, si trovano la tomba di Pietro Cavallini e due opere di grande valore fortunosamente scampate all’incendio del 1823: un crocifisso del XIV secolo, attribuito allo stesso Cavallini, e una veneratissima statua lignea di San Paolo della fine del Trecento. 

Dal transetto si può accedere al chiostro duecentesco dei Vassalletto, uno dei più belli di Roma, con ricche e variegate colonnine binate che sostengono archetti sui quali corre una trabeazione ornata da intarsi policromi e mosaici.

Nel chiostro sono conservati numerosi frammenti architettonici provenienti dall’antica basilica e reperti archeologici dal vicino sepolcreto ostiense: notevole il sarcofago di Pietro Leone (XII sec.) decorato con scene della sfida e del supplizio di Marsia. Nell’adiacente pinacoteca si segnalano due lunette con ritratti papali, affrescate dal Lanfranco (1624), già nella Cappella del Santi Sacramento.