Il Museo si trova al piano terra del chiostro trecentesco della Chiesa di San Domenico. Venne istituito nel 1918 per volere della Società Siciliana di Storia Patria e ufficialmente inaugurato nel 1961 nella ricorrenza del centenario dell'Unità d'Italia. 

Il Museo si propone di documentare un importante momento storico, quello che ha portato all'unità italiana. La collezione è allestita in tre sale, la prima è il Grande Salone. Qui si trovano dipinti, ritratti e busti, di personaggi quali alcuni sovrani borbonici, Giuseppe Garibaldi, Giulio Benso e Ruggero Settimo. Le opere sono in gran parte realizzate da artisti siciliani tra Otto e Novecento, come Morello, Civiletti e De Lisi. 

Nelle vetrine sono esposti gagliardetti, fazzoletti, elmi e armi. Si trovano, inoltre, un cannone risalente alla rivoluzione del 1820 e la bandiera di una delle navi della spedizione dei Mille, il Lombardo. Nella seconda sala, la Sala Crispi, viene esposto lo studio dello statista, insieme a vari oggetti a lui appartenuti e al busto in marmo realizzato da Marco Dovì. Infine, nella Sala Meli si trovano lo studio e i cimeli di sua proprietà. 

Si segnala, inoltre, la statua equestre di Giuseppe Garibaldi, opera di Vincenzo Ragusa, e alcuni documenti tra cui i Decreti del 1848 e una lettera firmata da Ferdinando di Savoia. Il fatto che il Museo venisse istituito alla fine della Prima Guerra Mondiale, portò alla decisione di dedicarlo al palermitano Vittorio Emanuele Orlando, Capo del Governo e dichiarato Presidente della Vittoria.