Le Palazzo della Cancelleria, prototype de l'architecture de la Renaissance, a été construit en 1485 pour le cardinal Raffaele Riario, alors pape Sixte IV, nommé par son oncle titulaire de la basilique Saint-Laurent à Damaso. Selon Vasari, les travaux ont été partiellement exécutés par Bramante. Pour construire le palais, une église a été détruite et a été reconstruite et englobée dans le nouveau bâtiment.

Le bâtiment a été achevé entre 1511 et 1513, sous le pape Jules II, Della Rovere, dont les armoiries sont visibles sur la façade, ainsi que les armoiries de Sixte IV, un autre membre de la famille Della Rovere. Une fois achevé, le bâtiment a été confisqué et est devenu le siège de la chancellerie apostolique.

Au cours du XVIe siècle, l'intérieur fut décoré, d'autres décorations furent faites au XVIIe siècle et surtout au XVIIIe siècle, alors que dans le palais fut construit un petit théâtre qui n'existait plus, après un projet de Filippo Juvarra. Le bâtiment bénéficie du privilège d'extraterritorialité accordé aux biens du Vatican en vertu du traité de Latran. Il abrite aujourd'hui le tribunal de la Rota, la Pontificia Accademia Romana di Archeologia et la Commission pontificale pour le peuple culturel de la Chiesa.

Les larges surfaces lisses, les lignes droites et les pilastres peu profonds de la façade en travertin lui confèrent une qualité majestueuse. Les colonnes de granit qui soutiennent les deux étages des arcades entourant la cour - une composition harmonieuse probablement de Bramante - proviennent du premier bâtiment de l'église de San Lorenzo à Damaso. À l'intérieur, dans la Sala Riaria, se trouve une horloge peinte par Baciccia. Le Salone dei Cento Giorni est décoré d'une fresque peinte par Giorgio Vasari et ses assistants (1546).

L'Appartamento Cardinalizio abrite la Cappella del Pallio (stucée et peinte par Salviati) et le Salone di Studio avec des fresques au plafond de Perin del Vaga. Après des fouilles archéologiques dans les années 1940, de nombreuses découvertes importantes se trouvent maintenant dans les musées du Vatican, un mythreum et le sépulcre du consul Aulus Hirtius.