L'edificio fu fatto edificare dal cardinale Girolamo Capodiferro (1502-1559) su edifici preesistenti di proprietà della famiglia. I lavori furono eseguiti, a partire dalla fine del 1548, dall'architetto Bartolomeo Baronino (1551-1554) di casale Monferrato. Fu quasi del tutto ultimato nel Giubileo del 1550, anche relativamente alle decorazioni in stucco che impreziosiscono la facciata e il cortile, e agli stessi cicli pittorici del Piano Nobile. 

Il Palazzo Capodiferro passò nel secolo successivo al cardinale Bernardino Spada (1594-1661) che lo acquistò nel luglio del 1632 da un erede Capodiferro, per 3200 scudi. Fin dall'atto dell'acquisto il cardinale Bernardino diede inizio ad una serie di lavori che ebbero durata trentennale e che conferirono al Palazzo un nuovo e più godibile aspetto. Al primo piano del Palazzo, in un'ala seicentesca, è ubicata la Galleria.