La première mention de la cathédrale date de 748, bien qu’il doive y avoir une église évêque plus ancienne, puisqu’un évêque est connu à Pise à partir de 313. Une enquête archéologique récente a révélé les vestiges d'un grand bâtiment ecclésiastique, antérieur à la cathédrale romane, mais datant du 10ème siècle, donc pas du bâtiment mentionné dans les documents de Longobard.

La cathédrale romane de la Piazza dei Miracoli a été fondée en 1064. Selon la tradition, c’était peu de temps après la victoire de Pise sur la ville de Palerme. Jusqu'en 1100, les travaux étaient dirigés par l'architecte Buscheto, mais pour les dernières étapes, lorsque la nef a été rallongée et la façade construite, le nouveau magister était Rainaldo. En 1118, la cathédrale fut consacrée par le pape Gelasio II, probablement avant son achèvement.

L'église est construite en forme de croix latine, avec une nef centrale se terminant par une abside, quatre bas-côtés et un transept. Une caractéristique particulière des murs extérieurs, construits en marbre de plusieurs localités, est la quantité de matériaux réutilisés, avec des éléments architecturaux et des inscriptions de l'époque romaine. Les murs nord et sud sont construits en différents types de pierre, correspondant aux travaux sous Buscheto et à l'achèvement sous Rainaldo.

La partie inférieure de la façade est divisée par six arches mortes rondes reposant sur des colonnes et des chapiteaux. Les deux colonnes centrales qui encadrent la porte principale sont sculptées de spirales à feuillage. Les losanges sous les arches et les espaces situés au-dessus d’eux sont décorés d’incrustations polychromes. En haut, la façade est organisée en quatre niveaux de colonnades, dont de nombreuses colonnes ont été remplacées dans les années 1500 et 1800. Les sculptures sculptées au-dessus de la première galerie, représentant des scènes de chasse, peuvent être attribuées à l’atelier de Guglielmo et Rainaldo.

Les portes de bronze de la façade ont été coulées par divers artistes florentins au XVIIe siècle, mais la porte de San Ranieri à l'arrière, face à la Tour, a été coulée vers 1180 par Bonanno Pisano, la seule porte à avoir survécu à l'incendie. en 1595.

La cathédrale est en forme de croix latine, avec une nef centrale se terminant par une abside et quatre bas-côtés et un transept à trois bas-côtés.
La nef centrale est flanquée de piliers monolithiques en granit avec des chapiteaux des XIe et XIIe siècles. Une galerie de femmes passe au-dessus, avec des ouvertures à trois meneaux qui se prolongent autour du transept. Le dôme éliptique, avec une fresque de la Vierge en Gloire et Saints de Orazio Riminaldi (1627-1628), enjambe la travée centrale. Les coffres dorés au-dessus de la nef, du transept et du presbytère ont été sculptés par Domenico et Bartolomeo Atticciati entre 1596 et 1602.

Quatorze fenêtres du XVe siècle éclairent les murs de la nef, décorées d'histoires de l'Ancien Testament.
Le pilastre du transept abrite la splendide chaire de Giovanni Pisano (1302-1310). Il présente une forme octogonale, avec neuf plutes ou panneaux gravés d'histoires de la vie du Christ et de la Vierge et du Jugement dernier, reposant sur des corniches avec des prophètes et des Sybils et des chapiteaux sculptés, ainsi que des statues symbolisant les vertus de l'Église. Admirable aussi, la grande mosaïque de l'abside, du Christ bénissant avec la Vierge et Saint Jean l'évangéliste, l'œuvre de Francesco et Lapo, au visage de Saint Jean complété par Cimabue en 1302. Parmi les œuvres médiévales, on trouve la Madone du XIIIe siècle di sotto gli organi, attribué à Berlinghiero Berlinghieri de Volterra, fresque de la Vierge à l'Enfant du San Torpè Maestro, sur l'arc de triomphe et le sol en marbre de Cosmatesque (milieu du XIIe siècle).

Il existe de nombreuses fresques de valeur, peintures et meubles du 16ème au 17ème siècle sur les autels latéraux et dans le presbytère.