Die erste Erwähnung der Kathedrale stammt aus dem Jahr 748, obwohl es eine ältere Bischofskirche gegeben haben muss, da in Pisa seit 313 ein Bischof bekannt ist. Kürzlich durchgeführte archäologische Untersuchungen enthüllten die Überreste eines großen Kirchengebäudes, das früher als die romanische Kathedrale war, jedoch erst aus dem 10. Jahrhundert stammte, daher nicht das in den Longobard-Dokumenten erwähnte Gebäude.

Die romanische Kathedrale auf der Piazza dei Miracoli wurde 1064 gegründet. Die Überlieferung sagt, dass dies kurz nach dem Sieg von Pisa über die Stadt Palermo geschah. Bis 1100 leitete der Architekt Buscheto die Arbeiten. Als das Langhaus verlängert und die Fassade gebaut wurde, war Rainaldo der letzte Schritt. Im Jahr 1118 wurde die Kathedrale wahrscheinlich vor der Fertigstellung von Papst Gelasio II. Geweiht.

Die Kirche ist in Form eines lateinischen Kreuzes gebaut. Das Mittelschiff endet in einer Apsis, vier Schiffen und einem Querschiff. Ein besonderes Merkmal der Außenwände, die aus verschiedenen Ortschaften aus Marmor errichtet wurden, ist die Menge an wiederverwendetem Material mit architektonischen Elementen und Inschriften aus der Römerzeit. Die Nord- und Südmauern sind aus verschiedenen Steinarten gebaut, die unter Buscheto arbeiten und unter Rainaldo fertiggestellt werden.

Der untere Teil der Fassade ist durch sechs runde, auf Säulen und Kapitellen ruhende Torbögen unterteilt. Die zwei zentralen Säulen, die die Haupttür flankieren, sind mit Laubspiralen geschnitzt. Die Rauten unter den Bögen und die darüber liegenden Räume sind mit polychromen Inlays verziert. Oben ist die Fassade in vier Kolonnadenreihen gegliedert, von denen viele in den 1500er und 1800er Jahren ersetzt wurden. Das geschnitzte Freize über der ersten Galerie von Jagdszenen kann der Werkstatt von Guglielmo und Rainaldo zugeschrieben werden.

Die Bronzetüren der Fassade wurden im 17. Jahrhundert von verschiedenen Florentiner Künstlern gegossen, aber die Tür des San Ranieri an der Rückseite des Turms wurde um 1180 von Bonanno Pisano gegossen, der einzigen Tür, die das Feuer überlebte 1595.

Die Kathedrale hat die Form eines lateinischen Kreuzes mit einem Mittelschiff, das in einer Apsis endet, vier Seitenschiffen und einem Querschiff mit drei Schiffen.
Das Mittelschiff wird von monolithischen Granitsäulen mit Kapitellen aus dem 11. und 12. Jahrhundert flankiert. Darüber befindet sich eine Frauengalerie mit dreiteiligen Öffnungen, die sich um das Querhaus erstrecken. Die elliptische Kuppel, mit einem Fresko der Jungfrau Maria in Glory und Saintsby Orazio Riminaldi (1627-1628), verläuft in der Mitte. Die vergoldeten Kassettendächer über dem Kirchenschiff, dem Querschiff und dem Presbyterium wurden zwischen 1596 und 1602 von Domenico und Bartolomeo Atticciati geschnitzt. Vierzehn Fenster aus dem 15. Jahrhundert beleuchten die Wände des Kirchenschiffes, die mit Geschichten des Alten Testaments verziert sind.
Beim Querflügel des Pilasters befindet sich die prächtige Kanzel von Giovanni Pisano (1302-1310). Es ist achteckig, mit neun Plutei oder Tafeln, die mit Geschichten aus dem Leben Christi und der Jungfrau und dem Jüngsten Gericht geschnitzt sind. Sie ruhen auf Vorsprüngen mit Propheten und Sybils und geschnitzten Kapitellen und Statuen, die die Tugenden der Kirche symbolisieren. Bewundernswert ist auch das große Mosaik in der Apsis, in dem Christus mit der Jungfrau und dem Evangelisten Johannes, dem Werk von Francesco und Lapo, gesegnet wurde. Das Gesicht von Johannes von Cimabue wurde 1302 fertiggestellt. Zu den mittelalterlichen Werken zählt die Madonna aus dem 13. Jahrhundert di sotto gli organi, dem Berlinghiero Berlinghieri aus Volterra zugeschrieben, einem Fresko der Madonna mit dem Kind des San Torpè Maestro, auf dem Triumphbogen und dem Cosmatesque-Marmorboden (Mitte des 12. Jahrhunderts).

Auf den Seitenaltären und im Presbyterium befinden sich zahlreiche wertvolle Fresken, Gemälde und Möbel aus dem 16. bis 17. Jahrhundert.